中國粉體網訊 連續制造是指在藥品生產過程中，原材料與最終產物連續地進入和產出，通過在線檢測手段檢測物料性質，并以軟件調控的新型藥品生產模式。口服固體制劑，尤其是片劑，具有劑量準確、性質穩定、攜帶方便、易于服用及產量高的特點，是目前藥物制劑比例最高的一類，也是連續制造應用最為成熟的制劑。片劑的連續制造生產過程集成了物料輸送、連續進料、連續混合、連續制粒、連續干燥、連續壓片、連續包衣等單元操作。工藝技術作為藥品連續制造的重要紐帶，可以將物料通過不同的連續化設備如連續進料機、連續混合機等，生產出符合質量標準的藥品。
連續進料機
在由批量式生產向連續制造轉化過程中，用于喂料的連續型設備十分重要，要求進料設備必須能夠始終如一的準確地將粉末送入后續的單元操作中。目前最常見的是失重式進料機，設備上方安裝了一個儲料斗，用來放置要加入的物料。進料器通過使用一個稱重系統來實現其功能，這個系統對整個喂料機以及要進入的物料進行稱重，設定目標進料速率（即失重設定點）后運行，設備將以預定速率帶動移動帶做勻速運動，從而達到輸送物料的目的。失重式進料機以重力方式進料，但當料斗內的物料低于設定的低閾值時，將開啟補料循環，此時新鮮物料將被稱重補充到料斗中，卸料稱重系統就會不可避免的失靈，進料機改為體積式進料。
連續混合機
混合是將2種以上組分的物質混勻的操作，以含量均勻一致為目的，是保證制劑產品質量的重要措施之一。PERNENKIL等認為，連續混合可有效提高產品的質量和生產效率。連續混合常用水平的管狀混合器，通常由2個連續的混合器組成，混合器內部有葉輪，經過失重式進料的原料藥、填充劑、崩解劑等原輔料從常規進料器流動到混合機中，而潤滑劑則從微型進料器流動到混合器中。隨著葉輪不斷攪拌，原輔料不斷輸入的同時，混合均勻的混合物不斷流出，混合物的滯留量達到穩態，滯留量與流動速率之比，即為混合物在混合器中的平均停留時間。連續混合設備無需離線取樣，可實時分析含量均勻性，縮短生產周期，在出料口集成近紅外探頭，實時檢測混合物的含量。
連續制粒機
制粒分為干法制粒和濕法制粒。在連續干法制粒工藝中，輥壓制粒法是首選的制粒方法，適用于濕熱敏感的原輔料，連續化程度高，能耗低，成本低，在壓實過程中，使不同特性的顆粒緊粘在一起，有效地防止粉體顆粒離析。連續混合后的物料通過料斗經螺桿進料口后進入輥壓機，輥壓機由兩個反向轉動的擠壓輥輪組成，可以將松散的粉末壓縮成絲帶狀物料，即帶材，隨后帶材通過研磨裝置研磨過篩形成所需的干顆粒。
干法制粒輥壓示意圖
由于濕法制粒可提高粉末的流動性等各種特性，因此在生產中多使用濕法制粒。常用設備為雙螺桿制粒機。設備主體為一個機筒，其中有兩個旋轉的螺桿沿機筒輸送和捏合物料。粉末混合物料通過失重式喂料機經其中一個進料口輸入，賦形劑則通過另一個進料口，經噴嘴噴出，兩者之間經過潤濕、黏結、磨損等一系列過程最終得到顆粒。
連續雙螺桿濕法制粒機示意圖
連續干燥機
藥物中含有的水分是影響最終產品質量的關鍵因素，含水量過高易導致結塊、發霉、變質等，因此干燥也是制藥生產中不可或缺的工藝步驟。在連續制造過程中，雙螺桿制粒機通常直接與連續的流化床干燥機相連。與傳統烘箱干燥、托盤干燥相比，連續流化床傳熱性能優良，物料連續進入密閉裝置后，在底部網孔氣流的作用下干燥，并連續排出。一種常見的水平式連續流化床，由1個狹長的長方體處理室構成，固體藥物在水平方向上連續流動，在連續運行時可獲得較高收率。
連續流化床干燥示意圖
連續壓片機
片劑生產過程中壓片質量的好壞直接影響著最終藥物片劑的質量。壓片過程是對經過干燥處理的藥物顆粒施以一定的機械壓力，使其按生產要求的不同在不同的模具中最終被壓成一定形狀的藥物片劑。連續旋轉式壓片機是一個多工序過程，有許多沖壓站并聯運行，其中每個沖壓站都要經過以下步驟：模具填充和計量、預壓實、主壓實、片劑頂出以及從下部沖壓站取片。沖壓工位內部或壓片機各工位之間的工藝不確定性或干擾是導致最終產品質量屬性（如硬度、重量等）變化的主要原因，進而給固體制劑的制藥連續生產中的實時釋放帶來了挑戰。
連續包衣機
傳統包衣機存在運行過程短、裝料和卸料耗費大量人力物力及時間、包衣均勻性差等問題，當涉及功能性包衣時，會導致藥物釋放特性出現不符合預期的變化，從而影響藥品質量。連續式包衣機的主要優勢在于可顯著提高產品產量，包衣更均勻。德國Driam公司的Driaconti-T Pharma包衣機，其使用隔板將系統分隔成多個包衣間，可實現連續循環薄膜包衣。在包衣過程中，將待包衣的素片等輸送至進料口，在設定參數控制下持續定量進入第一包衣間后再輸送至下一分區，包衣介質經蠕動泵泵送至噴槍噴出，自動噴灑在片芯表面，同時在滾筒上部提供經過濾的熱風，快速均勻干燥以形成致密、平整光滑的薄膜包衣。
Driaconti-T Pharma連續包衣機外觀示意圖
小結：
在口服固體制劑中，由于方便和易于使用，片劑劑型是藥物開發時的首選。盡管在新型賦形劑、設備制造方法、壓片技術和分析方法方面取得了進步，但制藥商仍面臨著與制造效率和成本控制相關的各種挑戰。口服固體制劑的連續制造與批制造相比，具有可大幅降低成本和提高質量的優勢，已經被制藥行業廣泛認可，并成為制藥生產的熱點話題，然而至今只有有限數量的藥品被批準采用連續制造工藝。因而，在連續制造方面仍需加快創新的步伐。
參考來源：
1、徐浩原，任曼華等.原輔料粉體學性質對片劑連續制造的影響
2、朱家樂，劉清梁等.口服固體制劑連續制造的工藝技術研究進展
3、仝永濤，高春紅等.口服固體制劑連續生產與過程控制技術研究進展
4、唐藝菲，吳聞哲等.連續制造在口服固體制劑中的研究與應用
5、范穎臻，王東凱等.藥品連續制造技術在制劑生產中的應用進展
6、梁鈞杰，張堯等.片劑連續制造中在線檢測技術應用進展
7、王宇.濕法制粒片劑生產過程綜合控制系統應用研究
（中國粉體網編輯整理/青黎）
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