白金會(huì)員
已認(rèn)證
近日，華聲強(qiáng)化(上海)科技有限公司與天津中醫(yī)藥大學(xué)李文龍教授合作，在質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design, QbD）理念的指導(dǎo)下采用聲共振技術(shù)開發(fā)了一種穿心蓮內(nèi)酯納米混懸劑系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠有效改善穿心蓮內(nèi)酯的溶解性能，同時(shí)具有高穩(wěn)定性，高載藥能力和一定的規(guī)模化適應(yīng)性。相關(guān)成果發(fā)表于《AAPS PharmSciTech》上，天津中醫(yī)藥大學(xué)碩士生王力為論文第一作者，華聲強(qiáng)化(上海)科技有限公司吳偉高工和天津中醫(yī)藥大學(xué)李文龍教授為論文共同通訊作者。
論文題錄：Li Wang, Xiaoyang Zhang, Jianlu Qu, Zhanrui Zhang, Wei Wu*, Wenlong Li*. Development, characterization, and molecular dynamics simulation of andrographolide nanosuspensions utilizing hummer acoustic resonance technology. AAPS PharmSciTech, DOI: 10.1208/s12249-025-03160-1.
穿心蓮內(nèi)酯（AG）是穿心蓮中發(fā)現(xiàn)的一種二萜內(nèi)酯，化學(xué)式為C20H30O6，分子量為350.44，呈白色或黃色方形或矩形晶體。現(xiàn)代藥理學(xué)研究已經(jīng)證明了其抗炎、抗菌、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和其他作用。然而，AG因其水溶性非常差，在生物制藥分類系統(tǒng)（BSC）中被歸類為II類藥物。其實(shí)驗(yàn)對(duì)數(shù)P和水溶性分別為2.632±0.135和3.29±0.73μg/mL。
由活性藥物成分（API）、少量穩(wěn)定劑和分散介質(zhì)組成的納米混懸劑已成為提高水溶性差的藥物溶解度的有效方法。納米混懸劑是通過增加藥物的比表面積來提高藥物的溶解性和生物利用度，還可以改善對(duì)胃腸道上皮的粘附，延長在胃腸道中的停留時(shí)間，從而促進(jìn)小腸和胃的吸收。以上這些優(yōu)點(diǎn)使納米混懸劑特別適合口服BCS II類和IV類藥物，納米混懸劑的多功效性、有機(jī)溶劑的使用減少和藥物輸送性能提高可以進(jìn)一步去突顯納米混懸劑應(yīng)用治療的巨大前景。
納米混懸劑主要使用“自上而下”和“自下而上”的方法制備，但目前現(xiàn)有的制備方法仍面臨著很多層面的挑戰(zhàn)，包括像有限的粒徑控制、擴(kuò)大規(guī)模的挑戰(zhàn)、操作的復(fù)雜性和高昂的設(shè)備成本等。因此，在當(dāng)下階段，迫切需要在納米混懸劑開發(fā)中引入一種可以滿足高效、易用和大規(guī)模生產(chǎn)能力等優(yōu)勢(shì)在內(nèi)的新的制備技術(shù)。
圖1 HAM的工作原理（a）；高通量篩選平臺(tái)（b）；放大平臺(tái)（c）
蜂鳥聲共振技術(shù)（HAM）是一種運(yùn)作中沒有槳葉等介質(zhì)的介入，基于工作容器內(nèi)整場(chǎng)宏觀機(jī)械共振與多個(gè)微納米級(jí)聲流能量區(qū)耦合作用的新工藝，其將低頻聲波與機(jī)械共振相結(jié)合（圖1），物料可在60Hz左右的頻率與最大加速度100g的強(qiáng)度下，實(shí)現(xiàn)混合、分散、包覆、乳化、研磨等過程的強(qiáng)化。在HAM技術(shù)下，約2小時(shí)內(nèi)可將API顆粒的尺寸有效降低到亞微米級(jí)。聲學(xué)流動(dòng)下，處于混沌運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的物料被充分流化，從而顯著提高了粒徑減小的效率，與傳統(tǒng)研磨方法相比，僅需約十分之一的時(shí)間即可生產(chǎn)出所需粒徑的納米懸浮液。而利用模塊化多孔制備平臺(tái)（HAM技術(shù)目前已有最高可達(dá)60孔位），可使用最少的材料與時(shí)間成本實(shí)現(xiàn)納米混懸劑多種制劑配方的平行制備處理，大大提高了制劑篩選和開發(fā)的效率。HAM技術(shù)下可不斷監(jiān)測(cè)和調(diào)整操作條件的變化，為被加工的材料提供高效和平衡的能量分配。此外，在分離的制備容器內(nèi)分離納米懸浮液可以防止與設(shè)備直接接觸，使研究人員能夠通過快速更換制備容器來進(jìn)一步提高生產(chǎn)率，從而減少清潔和批量轉(zhuǎn)換所需的時(shí)間。HAM設(shè)備也兼具實(shí)驗(yàn)室級(jí)到工業(yè)級(jí)的低偏差放大化，支持實(shí)驗(yàn)階段的配方設(shè)計(jì)快速投入大批量生產(chǎn)。與傳統(tǒng)的制備方法相比，HAM技術(shù)具有高生產(chǎn)效率、強(qiáng)大的粒徑減小能力以及工藝簡化等優(yōu)勢(shì)，同時(shí)，納米混懸劑的穩(wěn)定性和質(zhì)量相比之下也會(huì)被一致性的顯著提高。
The PXRD spectra (a) and FT-IR spectra (b) of AG, Span 60, fructose, physical mixture (PM), AG-NS and AG-NS-FP; the SEM images of AG-NS with different magnifications (c, d)
在這項(xiàng)研究中，HAM技術(shù)被用于使用高通量方法快速篩選AG-NS的合適穩(wěn)定劑，證明了其在篩選和制備納米混懸劑方面的有效性。QbD方法的系統(tǒng)應(yīng)用促進(jìn)了CPP和CMA的識(shí)別，通過DoE優(yōu)化關(guān)鍵配方和工藝參數(shù)取得了優(yōu)異的結(jié)果。經(jīng)過詳細(xì)優(yōu)化，在設(shè)計(jì)空間內(nèi)開發(fā)了具有理想物理化學(xué)性質(zhì)的納米混懸劑的配方工藝。AG-NS的Z-Ave為183.96±4.40 nm，粒徑分布均勻（PDI為0.151±0.065），ZP為-42.85±1.09 mV。通過對(duì)最佳配方的放大研究，證明了HAM技術(shù)的出色可擴(kuò)展性。分子動(dòng)力學(xué)模擬表明，自組裝過程的驅(qū)動(dòng)力主要是靜電相互作用和范德華力。納米混懸劑系統(tǒng)已被證明在提高難溶性藥物的生物利用度方面具有潛力，這主要是因?yàn)樗鼈兊?span textstyle="" style="-webkit-tap-highlight-color: transparent;padding: 0px;outline: 0px;max-width: 100%;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;font-weight: bold">粒徑小、比表面積大、溶解速度快。因此，這種制劑策略有望改善口服藥物的吸收，而HAM技術(shù)是制備納米混懸劑的一種有前景的創(chuàng)新技術(shù)，可對(duì)多種配方進(jìn)行高通量評(píng)估，并具有出色的可擴(kuò)展性，從而能夠制備具有理想粒徑和穩(wěn)定性的AG-NS，相信HAM技術(shù)的引入一定能在后續(xù)的發(fā)展進(jìn)程下創(chuàng)造更多的新突破。
